Autor: Exploración de un paciente identificado por una unidad móvil en RDC. Photo credit: Xavier Vahed-DNDi.
Transformando una pesadilla en un sueño
Durante décadas, médicos en la República Democrática del Congo (RDC) y otros países subsaharianos han soñado con buenos tratamientos para la tripanosomiasis africana humana (TAH) o enfermedad del sueño, accesibles en zonas remotas, donde su presencia es mayor. Las oportunidades de tratamiento han mejorado considerablemente desde hace unos años y lograr el objetivo de la eliminación de la enfermedad está cada vez más cerca.
Autores:
Olaf Valverde Mordt y Terín Beca
LA ENFERMEDAD Y SU DISTRIBUCIÓN
La TAH está presente en África subsahariana, causada por dos subespecies del parásito flagelado unicelular Trypanosoma brucei; T. b. gambiense, endémico en 14 países de África Central y Occidental, y T. b. rhodesiense endémico en 7 países de África Oriental y Meridional (Figura 1). Otras subespecies de T. b. solo son infecciosas para los animales1.
T. b. se transmite principalmente a través de la picadura de varias especies de mosca tsetsé (Glossina spp), que se encuentran en distintos hábitats, (bosques ribereños y matorrales de sabana). También se puede transmitir durante el embarazo, por transfusión de sangre o contacto sexual, formas mucho menos frecuentes2.
T. b. gambiense es el más frecuente, con mayor distribución geográfica. Su principal reservorio son los humanos, aunque se ha detectado en animales salvajes y domésticos.
T. b. rhodesiense es principalmente zoonótico (ganado y caza), siendo los humanos huéspedes accidentales3.
Figura 1. Distribución geográfica de la TAH (2019-2020). Fuente: doi: 10.1371/journal.pntd.0010047
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EVOLUCIÓN
Tras la inoculación del parásito a través de la piel, la enfermedad evoluciona desde una diseminación hemolinfática, puede haber fiebre irregular de larga duración, dolor de cabeza, prurito, debilidad, pérdida de peso, y aumento de los ganglios linfáticos en la parte cervical posterior (signo de Winterbottom). La ruptura del ciclo sueño-vigilia en períodos cortos de tiempo, con sueño diurno e insomnio nocturno, es el síntoma clásico de la enfermedad. Evoluciona atravesando la barrera hematoencefálica, afectando al sistema nervioso central (SNC), apareciendo síntomas neuropsiquiátricos, temblores, reflejos arcaicos (palma-mentón), dificultad para caminar, síndrome extrapiramidal y un síndrome frontal que incluye desinhibición, agresividad, depresión o apatía2.
T. b. gambiense evoluciona de forma crónica durante meses o años, mientras que T. b. rhodesiense lo hace de forma aguda durante semanas o meses con mayor parasitemia y síntomas más graves. Si no se trata, hay una progresión de la enfermedad causando caquexia, coma, y muerte de la persona afectada, más rápido en el caso de T.b. rhodesiense2,4. Se han detectado portadores sanos, y también presencia de tripanosomas en la piel, pero sin poder determinar su relevancia clínica5.
Figura 2. Paciente examinado por el Dr. Kande en Masi (RDC). 2018. Photo credit: Xavier Vahed-DNDi
HISTORIA
Los relatos históricos están llenos de espeluznantes historias sobre la enfermedad del sueño, a menudo achacables a hechicería y magia negra por el comportamiento que presentaban los pacientes. Existen registros de la enfermedad en las primeras civilizaciones africanas, con la presencia de brotes a gran escala al final del siglo XIX. Las autoridades coloniales de los países afectados iniciaron campañas de detección activa de la TAH durante las décadas de 1940 y 1950, logrando un descenso importante de casos en la década de 1960. Con la independencia de los países endémicos de TAH y la priorización en otros temas, la falta de profesionales capacitados y de ayuda internacional, se redujo la detección y reapareció lentamente la enfermedad, con un aumento epidémico al final de la década de 1980, y un pico de casos en 1998 (casi 38 000). Desde entonces, el esfuerzo llevado a cabo por la Organización Mundial de la Salud (OMS), los programas nacionales de control de los países afectados, la cooperación bilateral (especialmente belga), los productores de medicamentos (Sanofi y Bayer) y ONG internacionales como Médicos sin Fronteras (MSF) generó una fuerte reducción de casos. La iniciativa sin fines de lucro Drugs for Neglected Diseases Initiative (DNDi), creada en 2003 con el objetivo de desarrollar medicamentos para pacientes desatendidos, trabajó en la TAH desde su inicio.
En enero de 2012, la OMS definió una hoja de ruta con objetivos específicos para la eliminación de las Enfermedades Tropicales Desatendidas (ETD). Los socios internacionales firmaron la Declaración de Londres, bajo la coordinación de la OMS hacia los objetivos de la hoja de ruta para TAH y otras ETD6.
Figura 3. Estudiante de 24 años con THA diagnosticado por una unidad móvil recibiendo una inyección nocturna de NECT en RDC. Photo credit: Xavier Vahed-DNDi
DETECCIÓN DE CASOS
La detección de casos desde la década de 1920 se ha centrado en la búsqueda activa de casos con equipos móviles en áreas endémicas, y la búsqueda pasiva en centros de salud de pacientes sintomáticos sospechosos. La búsqueda activa permite encontrar casos en desarrollo inicial de la enfermedad, pero el elevado coste que supone ha llevado a desplegar equipos móviles más pequeños. Frecuentemente la detección pasiva de casos y el tratamiento está concentrado en unidades especializadas, separadas del sistema principal de atención primaria de salud.
En 2018, por primera vez, el número total de casos notificados en todo el mundo fue inferior a 1 000 (97,5 % causados por T. b. gambiense). Este número se ha reducido desde un pico de 37 991 casos en 1998 a 747 en 2021. El país con la prevalencia más alta es la RDC, seguido de Angola y República Centroafricana en 2021. La TAH solía ser endémica en 36 países, pero durante los últimos cinco años solo 14 países detectaron al menos un caso de T. b. gambiense y solo 5 países detectaron al menos un caso de T. b. rhodesiense1.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de la enfermedad se basa en un examen serológico, seguido de un examen microscópico para detectar parásitos móviles en la sangre o la linfa y, si es positivo, un examen adicional del líquido cefalorraquídeo (LCR) para determinar invasión del SNC. Otras pruebas, como la tripanolisis, que detectan anticuerpos humanos que lisan tripanosomas clonados que expresan glicoproteínas de superficie específicas, y pruebas de detección de ADN/ARN necesitan estructuras de laboratorio especializadas y no son adecuadas para un diagnóstico de campo rápido, sino para confirmar casos sospechosos o vigilancia. El cribado serológico dependió durante mucho tiempo de la prueba de tripanosomiasis por aglutinación en tarjeta (CATT), pero esta prueba requiere cadena de frío para un rendimiento óptimo y está más adaptada a equipos móviles en intervenciones comunitarias. Sin embargo, las pruebas de diagnóstico rápido desarrolladas recientemente, individuales y termoestables, están orientadas a la búsqueda pasiva de casos en estructuras sanitarias2,7.
Figura 4. Prueba de aglutinación en tarjeta para la tripanosomiasis (CATT). Photo credit: Xavier Vahed-DNDi.
TRATAMIENTO
Durante mucho tiempo, ha existido miedo a la enfermedad, pero también al tratamiento. «La peor pesadilla de un médico es matar a un paciente mientras le estás tratando», decía el Dr. Kande, experto en la enfermedad e investigador8. El melarsoprol, derivado del arsénico desarrollado en 1949, era el único tratamiento intravenoso para la etapa avanzada de la enfermedad. Descrito como “fuego en las venas”, causaba encefalopatía en un 10 % de los pacientes tratados, terminando con la muerte de la mitad de ellos (5 %), además de poder causar quemaduras graves en tejidos subcutáneos en caso de extravasación del líquido inyectado9.
La eflornitina, fármaco desarrollado inicialmente como anticanceroso, se descubrió que tenía actividad antitripanosoma, pero su corta duración de acción y administración intravenosa necesita equipos humanos especializados, lo que limita el acceso al tratamiento en el sistema de salud primaria. Posteriormente, la combinación de nifurtimox-eflornitina (NECT) mostró una eficacia similar y buena seguridad, convirtiéndose en referencia para el tratamiento de 10 días en la fase avanzada de la enfermedad. Este tratamiento sigue siendo complejo, ya que necesita punción lumbar previa y microscopía para detectar glóbulos blancos elevados en LCR y ser administrado en infusión. Para la fase precoz no neurológica de la enfermedad se mantuvo la pentamidina intramuscular (que no alcanza concentraciones suficientes en el SNC), y NECT para la fase avanzada3.
En 1983 se descubrió la actividad in vivo del fexinidazol contra la TAH, antiparasitario cuyo desarrollo se inició en la década de 1970 pero sin completarse. En 2006, DNDi lo seleccionó para mayor desarrollo preclínico, una fase I en voluntarios sanos en Francia y dirigiendo los ensayos clínicos de fases 2 y 3 en África. El mayor desafío fue localizar a los pacientes en las diferentes áreas remotas gracias a los equipos móviles. La falta de recursos en el país llevó a DNDi a la necesidad de renovar clínicas y laboratorios, así como a aportar electricidad, conexión a internet, paneles solares, material, tecnología, formación, capacitación en práctica clínica y farmacovigilancia durante los años de estudio, dando apoyo a los centros hospitalarios participantes y los programas nacionales de tripanosomiasis9. DNDi desarrolla los nuevos medicamentos en colaboración con Sanofi quienes se ocupan de las aprobaciones regulatorias y el desarrollo industrial.
Figura 5. Pastilla de Fexinidazol. Photo credit: Xavier Vahed-DNDi.
El primer paciente incluido en un estudio clínico comenzó el tratamiento el 7 de octubre de 2012 en RDC. En la Nochebuena de 2018, el fexinidazol, obtuvo su registro en la RDC para tratar de forma oral durante 10 días la TAH causada por T. b. gambiense, en ambas etapas de la enfermedad. La principal ventaja es no necesitar punción lumbar previa ni atención hospitalaria especializada, al evitar tratamiento intravenoso, pero restringido a su uso en adultos y niños mayores de 6 años y que pesen más de 20 kg. La OMS lo incluyó en sus listas de medicamentos esenciales y como primera línea de tratamiento para T. b. gambiense en su guía en 2019, y la US Food and Drug Administration (FDA) aprobó su registro en 20219.
MUY CERCA DE ELIMINAR LA ENFERMEDAD
Hasta diciembre de 2022, 473 pacientes habían sido tratados con fexinidazol en ocho países, en su mayoría en la RDC.
Una nueva entidad química, el acoziborol, se incluyó en el programa de optimización de DNDi en 2007 en colaboración con Anacor, SCYNEXIS y Swiss Tropical and Public Health Institute para el tratamiento de T.b. gambiense. En el primer estudio clínico en pacientes, el acoziborol demostró una excelente seguridad y eficacia en la enfermedad avanzada. Administrado como dosis oral única, logró una exposición sostenida en plasma y en el LCR. Este fármaco puede cambiar definitivamente las reglas del juego contribuyendo a la eliminación de la enfermedad según lo previsto en la hoja de ruta de la OMS para 20304,10.
Desde su origen como una pesadilla, la evolución de esta historia nunca hubiera sido posible sin los trabajadores de salud de primera línea en la RDC y los pacientes que aceptaron participar en el ensayo clínico para desarrollar el tratamiento que más se adaptase a sus necesidades, además de la contribución de cientos de personas involucradas en el proceso. Gracias a ello, el sueño de acabar con la enfermedad está cerca de poder hacerse realidad.
Autores:
Olaf Valverde Mordt
Team Leader & Medical Responsible
Drugs for Neglected Diseases initiative
15 Ch. Camille Vidart / 1202 Genève/ Suisse
Tel. + 41 79 543 17 13
Terín Beca
Médica especialista en Medicina Preventiva y Salud Pública. Consultora en DNDi. Profesora en la Universidad Camilo José cela.
@tblue1916
Referencias:
- WHO. THE GLOBAL HEALTH OBSERVATORY. Human African trypanosomiasis (sleeping sickness) [Internet]. 2021 [cited 2023 Apr 14]. Available from: https://www.who.int/data/gho/data/themes/topics/human-african-trypanosomiasis
- Kennedy PG. Clinical features, diagnosis, and treatment of human African trypanosomiasis (sleeping sickness). Lancet Neurol [Internet]. 2013 Feb;12(2):186–94. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S147444221270296X
- Netherlands Society for Tropical Medicine and International Health. MTb Bulletin of the Netherlands Society for Tropical Medicine and International Health [Internet]. 2020. Available from: https://www.nvtg.org/bestanden/2020-1-mtb-neglected-tropical-diseases-2.pdf?cd=i
- Tarral A, Hovsepian L, Duvauchelle T, Donazzolo Y, Latreille M, Felices M, et al. Determination of the Optimal Single Dose Treatment for Acoziborole, a Novel Drug for the Treatment of Human African Trypanosomiasis: First-in-Human Study. Clin Pharmacokinet [Internet]. 2023 Mar 10;62(3):481–91. Available from: https://link.springer.com/10.1007/s40262-023-01216-8
- Capewell P, Cren-Travaillé C, Marchesi F, Johnston P, Clucas C, Benson RA, et al. The skin is a significant but overlooked anatomical reservoir for vector-borne African trypanosomes. Elife [Internet]. 2016 Sep 22;5. Available from: https://elifesciences.org/articles/17716
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- DNDi. A doctor’s dream: A pill for sleeping sickness [Internet]. 2018 [cited 2023 Apr 17]. Available from: https://stories.dndi.org/sleepingsickness-doctors-dream/
- Valverde Mordt O, Tarral A, Strub-Wourgaft N. Development and Introduction of Fexinidazole into the Global Human African Trypanosomiasis Program. Am J Trop Med Hyg [Internet]. 2022 Mar 15;106(Suppl 5):61–6. Available from: https://www.ajtmh.org/view/journals/tpmd/aop/article-10.4269-ajtmh.21-1176/article-10.4269-ajtmh.21-1176.xml
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