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Microbiota intestinal: El órgano olvidado

«Los microorganismos simbióticos y nosotros formamos una gran unidad metabólica, reconociendo que aquellas bacterias que se localizan en nuestro organismo, en realidad, nos están protegiendo»

Autores:

Santiago Vega García, Ana Marco Fuertes, Clara Marín Orenga, Laura Montoro Dasí y Laura Lorenzo Rebenaque

De la microbiota intestinal al microbioma. Un poco de historia.

No existe en nuestro planeta prácticamente un lugar donde no podamos encontrar bacterias, hallándose en los sitios más inhóspitos como en la Antártida, en los géiseres de Islandia o en el desierto del Sahara. Son los seres vivos más numerosos en el planeta, calculándose que en la Tierra hay del orden de un trillón de bacterias por cada persona viva. En general, se considera que crecen en las placas de cultivo y, por eso, son visualizados en el microscopio solo un 10 % de las bacterias1.

Mucho tiempo ha pasado, y mucho se ha avanzado, desde que, en 1683, Anton van Leeuwenhoek escribiera sobre unos «animáculos» que había observado en el tracto gastrointestinal al microscopio, fabricado por el mismo, sin saber que era la primera vez que alguien describía el aspecto de una bacteria (Figura 1).

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Figura 1. Descubrimiento de los microorganismos (animáculos) por Leeuwenhoek (1676).

Casi dos siglos más tarde, en 1861, Louis Pasteur, el brillante bacteriólogo francés y promotor principal de la teoría de los gérmenes como vectores de enfermedad, descubriría las bacterias intestinales anaerobias (Figura 2). Al propio Pasteur se le atribuye el pensamiento:

«El papel de lo infinitamente pequeño, en la naturaleza es infinitamente grande.»

En 1885 escribió que los animales no podrían sobrevivir si se les privara completamente de los «microorganismos comunes», reflexión tambien apoyada por nuestro querido premio nobel Santiago Ramón y Cajal.

Posteriormente, Ilya Metchnikov, un científico ucraniano galardonado con el Premio Nobel en 1908 y profesor del Instituto Pasteur de París, ya había propuesto que las llamadas bacterias ácido lácticas brindaban beneficios a la salud y, de alguna forma, eran capaces de promover la longevidad (Figura 3). Sugería que la llamada «autointoxicación intestinal» y el envejecimiento resultante podrían suprimirse modificando la microbiota intestinal y reemplazando los microbios proteolíticos, tales como Clostridium, que producen sustancias tóxicas como fenoles, indoles y amoníaco a partir de la digestión de las proteínas, por microbios útiles como los Lactobacillus.

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Figura 3. ILYA ILYICH MECHNIKOV, nace el 16 de mayo de 1845 y muere el 16 de julio de 1916.

El término microbioma lo acuñó, en 2001, Joshua Lederberg, biólogo molecular estadounidense que fue uno de los tres investigadores que obtuvieron en 1958 el Premio Nobel de Medicina (Figura 4). Se lo otorgaron por sus estudios genéticos en bacterias. Lederberg afirma que:

«Los microorganismos simbióticos y nosotros formamos una gran unidad metabólica, reconociendo que aquellas bacterias que se localizan en nuestro organismo, en realidad, nos están protegiendo.»

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Figura 4. JOSHUA LEDERBERG, nace el 23 de mayo de 1925 y muere el 2 de febrero de 2008. Fuente: El País.

Durante los últimos años, dos grandes proyectos llevan a cabo la tarea de descifrar la estructura y funcionalidad de la microbiota humana, así como su relación con estados de enfermedad: el Proyecto MetaHIT (Metagenomics of the Human Intestinal Tract), financiado por la Unión Europea, y el Human Microbiome Project, subvencionado por el National Institute of Health de Estados Unidos (EE. UU.).

¿Cómo podemos describir a un ser humano?

Durante mucho tiempo se llegó a pensar que el 90 % de nuestras células eran bacterias. Los últimos cálculos, en cambio, sitúan este porcentaje en un 47 %.

Puede parecer poco, pero el hecho de poseer la misma cantidad de bacterias que de células humanas es como afirmar que somos «mitad humano, mitad bacteria» (Figura 5).

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Figura 5. Mitad Humano, mitad bacteria. Fuente: https://invdes.com.mx/los-investigadores/somos-mas-bacteria-que-humano/

El ser humano, por lo tanto, no es una unidad independiente, sino una comunidad dinámica e interactiva de células humanas y microbianas. Una especie de «superorganismo».

También en las últimas décadas hemos confirmado que la diversidad de microbios de nuestro organismo es enorme, y que la composición difiere en cada persona, con muchos factores que influyen en su evolución. Se estima que en un cuerpo sano habitan más de 10 000 especies bacterianas diferentes, de las cuales menos del 1 % corresponderían a potenciales patógenos. En general, nuestras comunidades microbianas se componen de algunos tipos bacterianos (muy pocos) muy abundantes y frecuentes, junto con muchas bacterias distintas pero representadas en pequeño número.

Formada sobre todo por bacterias —pero también por arqueas, hongos o virus— la microbiota puede variar mucho de un individuo a otro, aunque es más parecida entre individuos de la misma familia, entendiendo por tal también las mascotas que conviven con las personas, y de la misma región o población (Figura 6). Así, todo apuntaba a que venía determinada fundamentalmente por los genes, que definen las condiciones particulares de cada entorno colonizado por los microorganismos. Y serían esas condiciones internas, como la acidez de los jugos gástricos o el pH de la piel, las responsables de que determinados microbios se adapten mejor y proliferen con mayor éxito. Pero ahora sabemos que el 98 % de la composición del microbioma de cada persona viene determinado por factores externos, principalmente la dieta y el estilo o hábitos de vida.

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Figura 6. La microbiota es muy parecida entre individuos de la misma familia, incluidas las mascotas.

Es la microbiota, una enorme población muy personal, con una composición tan particular que creíamos, como hemos señalado anteriormente, que estaba escrita en los genes de cada individuo. Sin embargo, un estudio acaba de desmontar esa creencia y podría traer una revolución médica, pues ese universo microbiano que llevamos dentro afecta a casi cualquier aspecto de nuestra salud: de las alergias a enfermedades mentales; del peso corporal al cáncer2.

Investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias, en Israel, han concluido que la genética del huésped humano juega un papel muy minoritario, casi residual, en la composición de cada microbiota. Esto supone —en palabras del profesor Eran Segal, uno de los autores de este macroestudio— que:

«Nuestra microbiota podría ser una poderosa vía para mejorar la salud. No podemos cambiar nuestros genes, pero ahora sabemos que podemos actuar, e incluso remodelar, la composición de diferentes colonias de bacterias que se hospedan en nuestro organismo.»

La gran mayoría de las bacterias, más del 90 %, residen en el colon. Estudios recientes han concluido que el volumen de bacterias en el colon es de unas 1011 por gramo3. Considerando que el volumen del colon es de unos 400 g, se concluye que hay en torno a 38 billones de bacterias en el colon en un «hombre de referencia». Por otro lado, se ha estimado que la masa / peso total de las bacterias del colon es, aproximadamente, la mitad del peso de este, es decir, unos 200 g. Dicho peso viene a representar un 0,3 % del peso corporal total, muy inferior al 1-3 % (1 a 2 kg del peso corporal total era la masa bacteriana) que se pensaba hasta hace un tiempo. Revisando la literatura, no parece que las concentraciones bacterianas del colon se modifiquen de forma significativa a lo largo del tiempo, de niño a anciano.

En cuanto al número de células humanas, se ha estimado, de forma global, que en un hombre adulto estándar existen unos treinta y siete billones, el 84 % de las cuales son eritrocitos. Podría pensarse que el hombre es un transportador de bacterias.

Con estos números actualizados, la ratio entre bacterias y células humanas es de aproximadamente 1,3, casi 1:1, que debe reemplazar los valores 10:1 o 100:1 que se indicaban en la literatura hasta que se ha dispuesto de mediciones más precisas.

El microbioma está definido, principalmente, por dos filotipos de bacterias, Firmicutes y Bacteroidetes (estos últimos suponen el 90 % de la microbiota intestinal) y, en menor medida, Actinobacterias. Los primeros incluyen un gran número de géneros, siendo los más importantes los Lactobacillus y Clostridium. Las Bacteroidetes incluyen bacterias pertenecientes al género Bacteroides y al Prevotella. El género principal perteneciente al filo Actinobacteria en el intestino humano es Bifidobacterium.

Un importante avance en el conocimiento de la microbiota intestinal se produjo en 2011, al definirse los enterotipos en los sujetos adultos, entendiendo por tales las diferentes agrupaciones de la microbiota intestinal de acuerdo a estados de equilibrio. Cada uno de los enterotipos se diferencia por la variación en cada uno de los tres géneros bacterianos predominantes: Bacteroides (enterotipo tipo 1), Prevotella (enterotipo tipo 2) y Ruminococcus (enterotipo tipo 3), probablemente relacionados con patrones dietéticos de larga evolución (Figura 7). El enterotipo tipo 1 se ha asociado con una dieta rica en proteínas y grasa, y pobre en fibra; el tipo 2 está más asociado al consumo de hidratos de carbono, son individuos básicamente vegetarianos, con dieta de mucha fibra,  legumbres, fruta, pocos alimentos de origen animal y carbohidratos refinados como dulces y pasteres. Le llaman enterotipo del comedor de verdura; el enterotipo 3 corresponde a personas que tienden a consumir una dieta rica en fibra y almidón resistentes. Aquí encontraríamos la mayor parte de la población humana que vive en zonas agrícolas.

Esta categorización parece independiente del sexo, edad, nacionalidad o índice de masa corporal. En los sujetos europeos, el enterotipo tipo 1 es el más prevalente, con un 56 %, seguido del tipo 2, con un 31 %4.

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Figura 7. Enterotipos humanos. Fuente: Arumugam, Manimozhiyan. Enterotypes of the human gut microbiome. s.l. : Nature, May 12; 473(7346): 174–180., 2011 (5).

MICROBIOMA

Si bien en ocasiones se usan indistintamente los términos microbiota y microbioma, el término microbiota hace referencia al conjunto de microorganismos (bacterias, hongos, arqueas, virus y parásitos) que residen en nuestro cuerpo, mientras que el término microbioma es más amplio y hace referencia a todo el hábitat, incluyendo estas comunidades microbianas, sus genes y metabolitos, así como las condiciones ambientales que los rodean en cada una de las localizaciones.

Estos ecosistemas microbianos complejos y adaptados a las particularidades de cada localización o nicho se encuentran en el tracto gastrointestinal, el genitourinario, la cavidad oral, la nasofaringe, el tracto respiratorio y la piel, entre otros. Entre todas estas localizaciones destaca el microbioma intestinal (anteriormente llamado microflora intestinal) por ser el más complejo, diverso y numeroso, siendo hasta el momento el más estudiado. Así pues, podemos hablar de microbioma de forma global o referido a cada una de sus localizaciones concretas (Figura 8).

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Figura 8. Los microrganismos se extienden por todo el cuerpo humano, con preferencias por diferentes lugares. Esta figura muestra la distribución de cinco tipos comunes de bacterias en 11 sitios dentro y fuera del cuerpo. Fuente: Fierer N, Ferrenberg S, Flores G, González A, Kueneman J, Legg T et .al .From Animalcules to an Ecosystem: Application of Ecological Concepts to the Human Microbiome I ANNU. REV. ECOL EVOL. SYST. 2012 (6).

El microbioma es considerado como un «órgano» imprescindible para la vida y con clara influencia en la salud y la enfermedad. Estas comunidades microbianas tienen un comportamiento simbiótico y mutualista con las células humanas manteniendo un importante diálogo con nuestro sistema inmune.

Una persona que goza de buena salud tiene en general una relación de mutualismo con su microbioma; es decir, tanto la persona como el microbioma se benefician de vivir juntos. Si vemos partes más específicas del microbioma, como por ejemplo el del intestino, las bacterias disfrutan en él principalmente de una relación de comensalismo, donde ellas se benefician de los alimentos que ingerimos sin causarnos daño alguno. Cuando nos enfermamos a causa de un organismo externo, durante el periodo que dure la enfermedad estos invasores también forman parte de nuestro microbioma, y mantienen con él una relación de parasitismo.

De lo anterior se concluye que el microbioma es dinámico, va cambiando y creciendo junto con nosotros, y una enfermedad grave puede modificarlo por completo y para siempre, sin que esto conlleve a desenlaces fatales.

A pesar de que desde hace siglos se conocía que los animales -incluido el hombre- eran portadores de muchos microorganismos, apenas se les prestó atención. Dado que la gran parte de los microorganismos que forman parte del microbioma no son cultivables en los medios tradicionales, los avances tecnológicos, incluyendo las técnicas de secuenciación masiva o las herramientas de análisis masivo de datos (técnicas meta-ómicas) han supuesto una revolución en el conocimiento de la microbiota. En los últimos años y gracias a estas nuevas técnicas que nos permiten estudiar las comunidades microbianas sin necesidad de cultivarlas, se ha constatado que en realidad dependemos de ellos para nuestro correcto desarrollo y mantenimiento de la salud.

Estudios recientes sugieren que, más que la composición microbiana, la importancia del microbioma radica en su funcionalidad dado que diferentes especies microbianas pueden llevar a cabo funciones metabólicas equivalentes y una misma especie, diferentes funciones.

En los últimos años numerosas evidencias científicas relacionan al microbioma y su potencial metabólico con diversos estados patológicos, originando nuevas estrategias terapéuticas para controlar y regular este ecosistema. Por tanto, el estudio del microbioma, es actualmente un campo de rápido avance científico partiendo de la premisa de que una microbiota «sana» es necesaria para alcanzar un estado de salud adecuado.

En el marco de la Medicina Personalizada de Precisión, las diferencias interindividuales en la composición del microbioma podrían servir como base para la instauración de estrategias de estratificación, la búsqueda de biomarcadores de riesgo, diagnóstico y pronóstico, el diseño de planes terapéuticos personalizados, así como el desarrollo de nuevos tratamientos basados en estrategias de modulación o modificación del microbioma.

El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de los Estados Unidos, define la medicina personalizada como:

«Una forma de medicina que usa la información acerca de los genes de una persona, sus proteínas y el medio ambiente para prevenir, diagnosticas y tratar la enfermedad»

La medicina Personalizada de Precisión, cumple con las 4Ps, Personalizada, Predictiva, Preventiva, Participativa. Personalizada: Basada en la comprensión de que la variación genética lleva a tratamientos individuales. Predictiva: Tiene la capacidad de identificar una condición que puede tener una persona en un futuro y decir cómo responderá esa persona a un tratamiento determinado. Preventiva: Cambia el enfoque de la medicina de enfermedad a bienestar, un enfoque proactivo. Participativa: Crea participación por parte del paciente ya que este se convierte en más informado y en una parte activa de la toma de decisiones en cuanto a su salud.

Como ejemplo de ello, de acuerdo a los últimos hallazgos se ha demostrado que las alteraciones del microbioma por influencias ambientales, exposición a antibióticos, infección o estrés, podrían inducir efectos a largo plazo en la fisiología y el comportamiento del individuo derivando en una variedad de trastornos, que incluyen desde enfermedades locales como la Enfermedad Inflamatoria Intestinal o el cáncer colorrectal (CCR) hasta enfermedades sistémicas como enfermedades metabólicas, alérgicas y asma o enfermedades del sistema nervioso central, incluyendo enfermedades neurodegenerativas como son la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple (Figura 9).

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Figura 9. Factores que influyen en la composición de la microbiota.
Fuente: Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular.

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Autores:

Santiago Vega García, Ana Marco Fuertes, Clara Marín Orenga,
Laura Montoro Dasí y Laura Lorenzo Rebenaque

Departamento de Producción y Sanidad Animal, Salud Publica Veterinariay Ciencia y Tecnología de los Alimentos. Instituto de Ciencias Biomédicas. Grupo CAMPYSALMO. Facultad de Veterinaria, Universidad Cardenal Herrera-CEU, CEU Universities.

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